Perbedaan antara imunitas non spesifik dan spesifik adalah
imunitas non spesifik berespons dengan cara yang sama pada paparan
berikutnya dengan mikroba, sedangkan imunitas spesifik akan berespons
lebih efisien karena adanya memori imunologik.
Komponen imunitas non spesifik
Sistem imun non spesifik terdiri dari epitel (sebagai barrier terhadap infeksi), sel-sel dalam sirkulasi dan jaringan, serta beberapa protein plasma.
Barrier epitel
Tempat masuknya mikroba yaitu kulit, saluran gastrointestinal, dan
saluran pernapasan dilindungi oleh epitel yang berfungsi sebagai barrier
fisik dan kimiawi terhadap infeksi. Sel epitel memproduksi antibodi
peptida yang dapat membunuh bakteri. Selain itu, epitel juga mengandung
limfosit intraepitelial yang mirip dengan sel T namun hanya mempunyai
reseptor antigen yang terbatas jenisnya. Limfosit intraepitelial dapat
mengenali lipid atau struktur lain pada mikroba. Spesifisitas dan fungsi
limfosit ini masih belum jelas.
Sistem fagosit
Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan
monosit, yaitu sel darah yang dapat datang ke tempat infeksi kemudian
mengenali mikroba intraselular dan memakannya (intracellular killing). Sistem fagosit dibahas dalam bab tersendiri (Bab 6).
Sel Natural Killer (NK)
Sel natural killer (NK) adalah suatu limfosit yang berespons
terhadap mikroba intraselular dengan cara membunuh sel yang terinfeksi
dan memproduksi sitokin untuk mengaktivasi makrofag yaitu IFN-γ. Sel NK
berjumlah 10% dari total limfosit di darah dan organ limfoid perifer.
Sel NK mengandung banyak granula sitoplasma dan mempunyai penanda
permukaan (surface marker) yang khas. Sel ini tidak
mengekspresikan imunoglobulin atau reseptor sel T. Sel NK dapat
mengenali sel pejamu yang sudah berubah akibat terinfeksi mikroba.
Mekanisme pengenalan ini belum sepenuhnya diketahui. Sel NK mempunyai
berbagai reseptor untuk molekul sel pejamu (host cell),
sebagian reseptor akan mengaktivasi sel NK dan sebagian yang lain
menghambatnya. Reseptor pengaktivasi bertugas untuk mengenali molekul di
permukaan sel pejamu yang terinfeksi virus, serta mengenali fagosit
yang mengandung virus dan bakteri. Reseptor pengaktivasi sel NK yang
lain bertugas untuk mengenali molekul permukaan sel pejamu yang normal
(tidak terinfeksi). Secara teoritis keadaan ini menunjukkan bahwa sel NK
membunuh sel normal, akan tetapi hal ini jarang terjadi karena sel NK
juga mempunyai reseptor inhibisi yang akan mengenali sel normal kemudian
menghambat aktivasi sel NK. Reseptor inhibisi ini spesifik terhadap
berbagai alel dari molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I.
Terdapat 2 golongan reseptor inhibisi sel NK yaitu killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR), serta reseptor yang mengandung protein CD94 dan subunit lectin yang disebut NKG2. Reseptor KIR mempunyai struktur yang homolog dengan imunoglobulin. Kedua jenis reseptor inhibisi ini mengandung domains structural motifs di sitoplasmanya yang dinamakan immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif (ITIM) yang akan mengalami fosforilasi ke residu tirosin ketika reseptor berikatan dengan MHC kelas I, kemudian ITIM tersebut mengaktivasi protein dalam sitoplasma yaitu tyrosine phosphatase. Fosfatase ini akan menghilangkan fosfat dari residu tirosin dalam molekul sinyal (signaling molecules), akibatnya aktivasi sel NK terhambat. Oleh sebab itu, ketika reseptor inhibisi sel NK bertemu dengan MHC, sel NK menjadi tidak aktif.
Berbagai virus mempunyai mekanisme untuk menghambat ekspresi MHC kelas I pada sel yang terinfeksi, sehingga virus tersebut terhindar dari pemusnahan oleh sel T sitotoksik CD8+. Jika hal ini terjadi, reseptor inhibisi sel NK tidak teraktivasi sehingga sel NK akan membunuh sel yang terinfeksi virus. Kemampuan sel NK untuk mengatasi infeksi ditingkatkan oleh sitokin yang diproduksi makrofag, diantaranya interleukin-12 (IL-12). Sel NK juga mengekspresikan reseptor untuk fragmen Fc dari berbagai antibodi IgG. Guna reseptor ini adalah untuk berikatan dengan sel yang telah diselubungi antibodi (antibody-mediated humoral immunity).
Setelah sel NK teraktivasi, sel ini bekerja dengan 2 cara. Pertama, protein dalam granula sitoplasma sel NK dilepaskan menuju sel yang terinfeksi, yang mengakibatkan timbulnya lubang di membran plasma sel terinfeksi dan menyebabkan apoptosis. Mekanisme sitolitik oleh sel NK serupa dengan mekanisme yang digunakan oleh sel T sitotoksik. Hasil akhir dari reaksi ini adalah sel NK membunuh sel pejamu yang terinfeksi. Cara kerja yang kedua yaitu sel NK mensintesis dan mensekresi interferon-γ (IFN-γ) yang akan mengaktivasi makrofag. Sel NK dan makrofag bekerja sama dalam memusnahkan mikroba intraselular: makrofag memakan mikroba dan mensekresi IL-12, kemudian IL-12 mengaktivasi sel NK untuk mensekresi IFN-γ, dan IFN-γ akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang sudah dimakan tersebut.
Tubuh menggunakan sel T sitotoksik untuk mengenali antigen virus yang ditunjukkan oleh MHC, virus menghambat ekspresi MHC, dan sel NK akan berespons pada keadaan dimana tidak ada MHC. Pihak mana yang lebih unggul akan menentukan hasil akhir dari infeksi.
Sistem komplemen
Sistem komplemen merupakan sekumpulan protein dalam sirkulasi yang
penting dalam pertahanan terhadap mikroba. Banyak protein komplemen
merupakan enzim proteolitik. Aktivasi komplemen membutuhkan aktivasi
bertahap enzim-enzim ini yang dinamakan enzymatic cascade.
Aktivasi komplemen terdiri dari 3 jalur yaitu jalur alternatif, jalur klasik, dan jalur lektin. Jalur alternatif dipicu ketika protein komplemen diaktivasi di permukaan mikroba dan tidak dapat dikontrol karena mikroba tidak mempunyai protein pengatur komplemen (protein ini terdapat pada sel tuan rumah).
Jalur ini merupakan komponen imunitas non spesifik.
- Jalur klasik dipicu setelah antibodi berikatan dengan mikroba atau antigen lain. Jalur ini merupakan komponen humoral pada imunitas spesifik.
- Jalur lektin teraktivasi ketika suatu protein plasma yaitu lektin pengikat manosa (mannose-binding lectin) berikatan dengan manosa di permukaan mikroba. Lektin tersebut akan mengaktivasi protein pada jalur klasik, tetapi karena aktivasinya tidak membutuhkan antibodi maka jalur lektin dianggap sebagai bagian dari imunitas non spesifik.
Protein komplemen yang teraktivasi berfungsi sebagai enzim
proteolitik untuk memecah protein komplemen lainnya. Bagian terpenting
dari komplemen adalah C3 yang akan dipecah oleh enzim proteolitik pada
awal reaksi complement cascade menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b
akan berikatan dengan mikroba dan mengaktivasi reaksi selanjutnya.
Ketiga jalur aktivasi komplemen di atas berbeda pada cara dimulainya,
tetapi tahap selanjutnya dan hasil akhirnya adalah sama.
Sistem komplemen mempunyai 3 fungsi sebagai mekanisme pertahanan. Pertama, C3b menyelubungi mikroba sehingga mempermudah mikroba berikatan dengan fagosit (melalui reseptor C3b pada fagosit). Kedua, hasil pemecahan komplemen bersifat kemoatraktan untuk neutrofil dan monosit, serta menyebabkan inflamasi di tempat aktivasi komplemen. Ketiga, tahap akhir dari aktivasi komplemen berupa pembentukan membrane attack complex (MAC) yaitu kompleks protein polimerik yang dapat menembus membran sel mikroba, lalu membentuk lubang-lubang sehingga air dan ion akan masuk dan mengakibatkan kematian mikroba.
Sitokin pada imunitas non spesifik
Sebagai respons terhadap mikroba, makrofag dan sel lainnya mensekresi
sitokin untuk memperantarai reaksi selular pada imunitas non spesifik.
Sitokin merupakan protein yang mudah larut (soluble protein),
yang berfungsi untuk komunikasi antar leukosit dan antara leukosit
dengan sel lainnya. Sebagian besar dari sitokin itu disebut sebagai
interleukin dengan alasan molekul tersebut diproduksi oleh leukosit dan
bekerja pada leukosit (namun definisi ini terlalu sederhana karena
sitokin juga diproduksi dan bekerja pada sel lainnya). Pada imunitas non
spesifik, sumber utama sitokin adalah makrofag yang teraktivasi oleh
mikroba. Terikatnya LPS ke reseptornya di makrofag merupakan rangsangan
kuat untuk mensekresi sitokin. Sitokin juga diproduksi pada imunitas
selular dengan sumber utamanya adalah sel T helper (TH).
Sitokin diproduksi dalam jumlah kecil sebagai respons terhadap stimulus eksternal (misalnya mikroba). Sitokin ini kemudian berikatan dengan reseptor di sel target. Sebagian besar sitokin bekerja pada sel yang memproduksinya (autokrin) atau pada sel di sekitarnya (parakrin). Pada respons imun non spesifik, banyak makrofag akan teraktivasi dan mensekresi sejumlah besar sitokin yang dapat bekerja jauh dari tempat sekresinya (endokrin).
Sitokin pada imunitas non spesifik mempunyai bermacam-macam fungsi, misalnya TNF, IL-1 dan kemokin berperan dalam penarikan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi. Pada konsentrasi tinggi, TNF menimbulkan trombosis dan menurunkan tekanan darah sebagai akibat dari kontraktilitas miokardium yang berkurang dan vasodilatasi. Infeksi bakteri Gram negatif yang hebat dan luas dapat menyebabkan syok septik. Manifestasi klinis dan patologis dari syok septik disebabkan oleh kadar TNF yang sangat tinggi yang diproduksi oleh makrofag sebagai respons terhadap LPS bakteri. Makrofag juga memproduksi IL-12 sebagai respons terhadap LPS dan mikroba yang difagosit. Peran IL-12 adalah mengaktivasi sel NK yang akan menghasilkan IFN-γ. Pada infeksi virus, makrofag dan sel yang terinfeksi memproduksi interferon (IFN) tipe I. Interferon ini menghambat replikasi virus dan mencegah penyebaran infeksi ke sel yang belum terkena.
Protein plasma lainnya pada imunitas non spesifik
Berbagai protein plasma diperlukan untuk membantu komplemen pada pertahanan melawan infeksi. Mannose-binding lectin
(MBL) di plasma bekerja dengan cara mengenali karbohidrat pada
glikoprotein permukaan mikroba dan menyelubungi mikroba untuk
mempermudah fagositosis, atau mengaktivasi komplemen melalui jalur lectin. Protein MBL ini termasuk dalam golongan protein collectin yang homolog dengan kolagen serta mempunyai bagian pengikat karbohidrat (lectin). Surfaktan di paru-paru juga tergolong dalam collectin dan berfungsi melindungi saluran napas dari infeksi. C-reactive protein
(CRP) terikat ke fosforilkolin di mikroba dan menyelubungi mikroba
tersebut untuk difagosit (melalui reseptor CRP pada makrofag). Kadar
berbagai protein plasma ini akan meningkat cepat pada infeksi. Hal ini
disebut sebagai respons fase akut (acute phase response).
Cara kerja respons imun non spesifik dapat bervariasi tergantung dari jenis mikroba. Bakteri ekstraselular dan jamur dimusnahkan oleh fagosit, sistem komplemen, dan protein fase akut. Sedangkan pertahanan terhadap bakteri intraselular dan virus diperantarai oleh fagosit dan sel NK, serta sitokin sebagai sarana penghubung fagosit dan sel NK.
Penghindaran mikroba dari imunitas non spesifik
Mikroba patogen dapat mengubah diri menjadi resisten terhadap
imunitas non spesifik sehingga dapat memasuki sel pejamu. Beberapa
bakteri intraselular tidak dapat didestruksi di dalam fagosit. Lysteria monocytogenes menghasilkan suatu protein yang membuatnya lepas dari vesikel fagosit dan masuk ke sitoplasma sel fagosit. Dinding sel Mycobacterium
mengandung suatu lipid yang akan menghambat penggabungan fagosom dengan
lisosom. Berbagai mikroba lain mempunyai dinding sel yang tahan
terhadap komplemen. Mekanisme ini digunakan juga oleh mikroba untuk
melawan mekanisme efektor pada imunitas selular dan humoral.
Peran imunitas non spesifik dalam menstimulasi respons imun spesifik
Selain mekanisme di atas, imunitas non spesifik berfungsi juga untuk
menstimulasi imunitas spesifik. Respons imun non spesifik menghasilkan
suatu molekul yang bersama-sama dengan antigen akan mengaktivasi
limfosit T dan B. Aktivasi limfosit yang spesifik terhadap suatu antigen
membutuhkan 2 sinyal; sinyal pertama adalah antigen itu sendiri,
sedangkan mikroba, respons imun non spesifik terhadap mikroba, dan sel
pejamu yang rusak akibat mikroba merupakan sinyal kedua. Adanya “sinyal
kedua” ini memastikan bahwa limfosit hanya berespons terhadap agen
infeksius, dan tidak berespons terhadap bahan-bahan non mikroba. Pada
vaksinasi, respons imun spesifik dapat dirangsang oleh antigen, tanpa
adanya mikroba. Dalam hal ini, pemberian antigen harus disertai dengan
bahan tertentu yang disebut adjuvant. Adjuvant akan merangsang respons
imun non spesifik seperti halnya mikroba. Sebagian besar adjuvant yang
poten merupakan produk dari mikroba.
Mikroba dan IFN-γ yang dihasilkan oleh sel NK akan merangsang sel dendrit dan makrofag untuk memproduksi 2 jenis “sinyal kedua” pengaktivasi limfosit T. Pertama, sel dendrit dan makrofag mengekspresikan petanda permukaan yang disebut ko-stimulator. Ko-stimulator ini berikatan dengan reseptor pada sel T naif, kemudian bersama-sama dengan mekanisme pengenalan antigen akan mengaktivasi sel T (lihat Gambar 4-2). Kedua, sel dendrit dan makrofag mensekresi IL-12. Interleukin ini merangsang diferensiasi sel T naif menjadi sel efektor pada imunitas selular .
Mikroba di dalam darah mengaktivasi sistem komplemen melalui jalur
alternatif. Pada aktivasi komplemen, diproduksi C3d yang akan berikatan
dengan mikroba. Pada saat limfosit B mengenali antigen mikroba melalui
reseptornya, sel B juga mengenali C3d yang terikat pada mikroba melalui
reseptor terhadap C3d. Kombinasi pengenalan ini mengakibatkan
diferensiasi sel B menjadi sel plasma. Dalam hal ini, produk komplemen
berfungsi sebagai “sinyal kedua” pada respons imun humoral.
sumber:
http://allergyclinic.wordpress.com/2012/02/01/imunitas-non-spesifik/
sumber:
http://allergyclinic.wordpress.com/2012/02/01/imunitas-non-spesifik/
0 comments: