Sel dendritik (dendritic cell, DC) adalah monosit
yang terdiferensiasi oleh stimulasi GM-CSF dan IL-4,dan menjadi bagian
sistem kekebalan mamalia. Bentuk sel dendritik menyerupai bagian
dendrita pada neuron, namun sel dendritik tidak bekerja pada sistem
saraf, melainkan berperan sebagai perantara sistem kekebalan turunan
menuju sistem kekebalan tiruan.
Para ilmuwan telah lama mencari “penjaga gerbang” dari respon kekebalan tubuh di mana manusia dan hewan lainnya membela diri terhadap serangan oleh bakteri dan mikroorganisme lainnya. Bruce Beutler dan Jules Hoffmann menemukan protein reseptor yang dapat mengenali seperti mikroorganisme dan mengaktifkan kekebalan bawaan, langkah pertama dalam respon kekebalan tubuh. Ralph Steinman menemukan sel-sel dendritik dari sistem kekebalan tubuh dan kemampuan mereka yang unik untuk mengaktifkan dan mengatur imunitas adaptif, tahap selanjutnya dari respon imun selama mikroorganisme yang dibersihkan dari tubuh.
Penemuan dari tiga pemenang Nobel telah mengungkapkan bagaimana fase
bawaan dan adaptif dari respon imun diaktifkan dan dengan demikian
memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme penyakit. Karya mereka telah
membuka jalan baru untuk pengembangan pencegahan dan terapi terhadap
infeksi, kanker, dan penyakit inflamasi.
Dua garis pertahanan dalam sistem kekebalan tubuh
Kita hidup di dunia yang berbahaya. Mikroorganisme patogen (bakteri,
virus, jamur, dan parasit) mengancam kita terus tapi kita dilengkapi
dengan mekanisme pertahanan yang kuat. Baris pertama pertahanan,
imunitas bawaan, dapat menghancurkan menyerang mikroorganisme dan memicu
peradangan yang memberikan kontribusi untuk menghalangi serangan
mereka. Jika mikroorganisme menerobos garis pertahanan, imunitas adaptif
dipanggil untuk beraksi. Dengan sel T dan sel B, menghasilkan antibodi
dan sel-sel pembunuh yang menghancurkan sel yang terinfeksi. Setelah
berhasil memerangi serangan infeksi, sistem kekebalan tubuh kita adaptif
mempertahankan memori imunologi yang memungkinkan mobilisasi lebih
cepat dan kuat dari pasukan pertahanan saat serangan mikroorganisme yang
sama. Ini garis pertahanan dua sistem kekebalan tubuh memberikan
perlindungan yang baik terhadap infeksi tetapi mereka juga menimbulkan
risiko. Jika ambang batas aktivasi terlalu rendah, atau jika molekul
endogen dapat mengaktifkan sistem, penyakit inflamasi dapat mengikuti.
Komponen dari sistem kekebalan tubuh telah diidentifikasi langkah
demi langkah selama abad 20. Berkat serangkaian penemuan dianugerahi
Hadiah Nobel, kita tahu, misalnya, bagaimana antibodi yang dibangun dan
bagaimana sel T mengenali zat asing. Namun, sampai karya Beutler,
Hoffmann dan Steinman, mekanisme yang memicu aktivasi kekebalan bawaan
dan menengahi komunikasi antara imunitas bawaan dan adaptif tetap
misterius.
Penemu sensor kekebalan bawaan
Jules Hoffmann membuat penemuan perintis pada tahun 1996, ketika ia
dan rekan kerja menyelidiki bagaimana lalat buah memerangi infeksi.
Mereka memiliki akses ke lalat dengan mutasi pada beberapa gen berbeda
termasuk pulsa, gen yang sebelumnya ditemukan untuk terlibat dalam
pembangunan embrional oleh Christiane Nüsslein-Volhard (Nobel 1995).
Ketika Hoffmann terinfeksi buahnya lalat dengan bakteri atau jamur, ia
menemukan bahwa mutan Pulsa meninggal karena mereka tidak bisa me suatu
pertahanan yang efektif. Ia juga dapat menyimpulkan bahwa produk dari
gen Tol terlibat dalam penginderaan mikroorganisme patogen dan aktivasi
Tol yang dibutuhkan untuk berhasil pertahanan terhadap mereka.
Bruce Beutler sedang mencari reseptor yang dapat mengikat bakteri
produk, lipopolisakarida (LPS), yang dapat menyebabkan syok septik,
sebuah kondisi yang mengancam kehidupan yang melibatkan stimulasi
berlebihan dari sistem kekebalan tubuh. Pada tahun 1998, Beutler dan
koleganya menemukan bahwa tikus tahan terhadap LPS memiliki mutasi pada
gen yang sangat mirip dengan gen Toll dari lalat buah. Ini reseptor
Toll-like (TLR) ternyata menjadi reseptor LPS sulit dipahami. Ketika
mengikat LPS, sinyal diaktifkan yang menyebabkan peradangan dan, ketika
LPS dosis yang berlebihan, syok septik. Temuan ini menunjukkan bahwa
mamalia dan lalat buah menggunakan molekul yang mirip untuk mengaktifkan
imunitas bawaan ketika menghadapi mikroorganisme patogen. Sensor
imunitas bawaan akhirnya telah ditemukan.
Penemuan Hoffmann dan Beutler memicu ledakan penelitian dalam
kekebalan bawaan. Sekitar selusin TLRs yang berbeda kini telah
diidentifikasi pada manusia dan tikus. Setiap salah satu dari mereka
mengenali jenis tertentu dari molekul umum pada mikroorganisme. Individu
dengan mutasi tertentu dalam reseptor-reseptor ini membawa peningkatan
risiko infeksi sementara varian genetik lain dari TLR dikaitkan dengan
peningkatan risiko untuk penyakit peradangan kronis.
Sel yang mengontrol kekebalan adaptif
Ralph Steinman menemukan, pada tahun 1973, tipe sel baru yang ia
sebut sel dendritik. Ia berspekulasi bahwa hal itu bisa menjadi penting
dalam sistem kekebalan tubuh dan melanjutkan untuk menguji apakah
sel-sel dendritik dapat mengaktifkan sel T, jenis sel yang memiliki
peran penting dalam kekebalan adaptif dan mengembangkan memori imunologi
terhadap zat yang berbeda. Dalam percobaan kultur sel, ia menunjukkan
bahwa kehadiran sel-sel dendritik menghasilkan tanggapan yang jelas dari
sel T untuk zat-zat tersebut. Temuan ini awalnya ditanggapi dengan
skeptis tapi pekerjaan berikutnya oleh Steinman menunjukkan bahwa sel
dendritik memiliki kapasitas yang unik untuk mengaktifkan sel T.
Penelitian lebih lanjut oleh Steinman dan ilmuwan lainnya melanjutkan
untuk menjawab pertanyaan tentang bagaimana sistem imun adaptif
memutuskan apakah atau tidak itu harus diaktifkan ketika menghadapi
berbagai zat. Sinyal yang timbul dari respon imun bawaan dan dirasakan
oleh sel dendritik yang ditampilkan untuk mengontrol aktivasi sel T. Hal
ini memungkinkan untuk sistem kekebalan tubuh untuk bereaksi terhadap
mikroorganisme patogen sambil menghindari serangan pada molekul tubuh
sendiri endogen.
Dari penelitian dasar untuk penggunaan medis
Penemuan yang dianugerahi Hadiah Nobel 2011 telah memberikan wawasan
baru ke dalam aktivasi dan regulasi sistem kekebalan tubuh kita. Mereka
telah memungkinkan pengembangan metode baru untuk mencegah dan mengobati
penyakit, misalnya dengan vaksin melawan infeksi dan ditingkatkan dalam
upaya untuk merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerang tumor.
Penemuan ini juga membantu kita memahami mengapa sistem kekebalan tubuh
dapat menyerang jaringan kita sendiri, sehingga memberikan petunjuk
untuk pengobatan penyakit inflamasi
Fungsi utama sel sebagai sel penampil antigen (antigen-presenting cell)
terdapat pada sifat fagositik yang mengikat antigen yang terlepas dari
mekanisme pertahanan awal dan menampilkan fragmen protein dari antigen
tersebut pada kompleks MHC bagi sel T dan sel B. Antigen yang diikat
oleh sel dendritik akan ditelan ke dalam sitosol dan dipotong menjadi
peptida untuk kemudian diekspresikan menuju ke permukaan sel sebagai
antigen MHC.
Sel dendritik memiliki beragam prekursor hemopoetis dan bermigrasi
menuju jaringan yang berbeda sesuai dengan perbedaan fungsi, morfologi
dan fenotipe.Beberapa jenis sel dendritik disebut secara khusus menurut
lokasi jaringan migrasi:
- Sel dendritik folikular – pusat germinal pada folikel limfa sekunder. Sel dendritik folikular ( follicular dendritic cell, FDC) adalah sejenis sel dendritik yang tidak diketahui asal muasalnya. Sel dendritik folikular berdiam pada jaringan folikel pada sistem limfatik.FDC memiliki pencerap Fc yang dapat mengikat kompleks imun dengan sangat lama. Sel FDC mempunyai peranan yang sangat penting untuk memilah-milah sel B yang teraktivasi sepanjang respon kekebalan. Beragam sel B terikat dengan sel FDC melalui proses yang sangat panjang.
- Interdigitating cell (IDC) – zona antarfolikular pada nodus limfa dan timus
- Sel Langerhans – epidermis
- Veiled cell (VC) – limpa aferen
- Mucosal dendritic cell – mucosal-associated lymphoid tissue (MALT)
Sel dendritik folikular
Sel dendritik folikular (follicular dendritic cell, FDC)
adalah sejenis sel dendritik yang tidak diketahui asal muasalnya. Sel
dendritik folikular berdiam pada jaringan folikel pada sistem limfatik.
FDC memiliki pencerap Fc yang dapat mengikat kompleks imun dengan sangat lama. Sel FDC mempunyai peranan yang sangat penting untuk memilah-milah sel B yang teraktivasi sepanjang respon kekebalan. Beragam sel B terikat dengan sel FDC melalui proses yang sangat panjang.
Sel dendritik yang terus-menerus komunikasi dengan sel-sel lainnya pada tubuh. Komunikasi ini dapat mengambil bentuk kontak langsung sel-sel yang didasarkan pada interaksi protein permukaan sel. Contoh ini termasuk interaksi B7 reseptor sel dendritik dengan CD28 hadir pada limfosit. Namun, interaksi sel-sel juga dapat dilakukan jarak jauh melalui sitokin.
Sebagai contoh, merangsang sel dendritik ” in vivo” dengan mikroba ekstrak menyebabkan sel dendritik yang dengan cepat mulai memproduksi IL-12. IL-12 adalah sinyal yang membantu mengirim naif sel CD4 T menuju Th1 fenotipe.
Konsekuensi akhir adalah priming dan aktivasi sistem kekebalan tubuh untuk serangan terhadap antigen yang sel dendritik pada permukaannya. Namun, ada perbedaan dalam sitokin diproduksi tergantung pada jenis sel dendritik. DC limfoid memiliki kemampuan untuk menghasilkan jenis-1 IFN’s, yang merekrut lebih diaktifkan makrofag agar fagositosis dalam jumlah besar.
FDC memiliki pencerap Fc yang dapat mengikat kompleks imun dengan sangat lama. Sel FDC mempunyai peranan yang sangat penting untuk memilah-milah sel B yang teraktivasi sepanjang respon kekebalan. Beragam sel B terikat dengan sel FDC melalui proses yang sangat panjang.
Sel dendritik yang terus-menerus komunikasi dengan sel-sel lainnya pada tubuh. Komunikasi ini dapat mengambil bentuk kontak langsung sel-sel yang didasarkan pada interaksi protein permukaan sel. Contoh ini termasuk interaksi B7 reseptor sel dendritik dengan CD28 hadir pada limfosit. Namun, interaksi sel-sel juga dapat dilakukan jarak jauh melalui sitokin.
Sebagai contoh, merangsang sel dendritik ” in vivo” dengan mikroba ekstrak menyebabkan sel dendritik yang dengan cepat mulai memproduksi IL-12. IL-12 adalah sinyal yang membantu mengirim naif sel CD4 T menuju Th1 fenotipe.
Konsekuensi akhir adalah priming dan aktivasi sistem kekebalan tubuh untuk serangan terhadap antigen yang sel dendritik pada permukaannya. Namun, ada perbedaan dalam sitokin diproduksi tergantung pada jenis sel dendritik. DC limfoid memiliki kemampuan untuk menghasilkan jenis-1 IFN’s, yang merekrut lebih diaktifkan makrofag agar fagositosis dalam jumlah besar.
Sel dendritik juga diklasifikasi menurut profil fenotipe imunologis, misalnya plasmacytoid dendritic cell (pDC) yang mempunyai ekspresi CD123+.
Sel dendritik pertama kali ditemukan oleh Ralph M. Steinman, Dinah S.
Lustig, dan Zanvil A. Cohn pada tahun 1972.Pada saat itu ditemukan
sejumlah sel pada organ limpa yang diperkirakan berasal dari sel
prekursor pada sumsum tulang atau bagian dari limpa yang disebut pulpa
merah.Sel yang ditemukan dapat melekat pada permukaan gelas dan plastik,
dan disebut dendritik karena mempunyai fitur morfologis fantastis
berupa kemampuan untuk menampilkan berbagai proses selular dari beragam
ukuran dan bentuk.Pada percobaan in vitro lebih lanjut, sel dendritik tidak menunjukkan sifat dan fungsi seperti limfosit, makrofaga atau sel retikular non-fagositik.
Stimulasi kurkumin pada DC akan meluruhkan ekspresi CD80, CD86 dan
MHC II, bukan MHC I, dan membuat DC sangat efektif untuk menelan antigen
dengan proses endositosis.
Lintasan sel dendritik pada silsilah limfosit
Kemungkinan adanya hubungan yang sangat dekat antara DC dan monosit
kembali diperbincangkan setelah beberapa penemuan yang menyebutkan
adanya sel prekursor yang berkembang menjadi DC dan sel limfoid. Untuk
itu, istilah, sel dendritik limfoid, dimaksudkan untuk mengacu pada
jenis dari sel dendritik yang berasal dari silsilah prekursor limfosit.
Pada awalnya, istilah, limfoid, digunakan pada model tikus untuk
menjelaskan beberapa fitur sel dengan prekursor yang sama dengan sel T.
Fitur ini menunjukkan karakteristik yang berbeda dengan yang terdapat
pada sel mieloid, khususnya pada ekspresi fenotipe CD11b, CD13, CD14,
dan CD33.
Di dalam darah, prekursor sel dendritik limfoid dapat berupa sel yang mirip seperti sel plasma dengan ekspresi CD4+ dan CD11c+,
atau berupa sel progenitor yang mempunyai potensi untuk terdiferensiasi
menjadi sel T atau sel NK. Sel progenitor semacam ini banyak tersebar
pada jaringan limfoid sekunder dan kelenjar timus.
Sel dendritik limfoid juga dapat berkembang dari sel progenitor lain
dari kelenjar timus, yang terstimulasi oleh sitokina IL-3, dan dari sel
prekursor pada kelenjar amandel yang distimulasi oleh ligan CD40.
Perkembangan terakhir menunjukkan bahwa IL-2 dan IL-5 dapat menstimulasi
sel progenitor berekspresi CD34+ menjadi sel dendritik yang mempunyai beberapa sifat seperti sel NK.
Namun tidak satu pun sel dendritik limfoid dapat terdiferensiasi dari sel prekursor, oleh stimulasi GM-CSF.
Berbagai macam fungsi dilaksanakan oleh DC limfoid, seperti mencetuskan seleksi negatif pada kelenjar timus, costimulatory bagi sel T CD4+ dan CD8+. Baru-baru ini DC limfoid pada manusia ditemukan merupakan aktivator sel TH2.
Di dalam sumsum tulang belakang, ditemukan sekelompok sel progenitor tiomosit CD10 dengan masing-masing ekspresi tambahan CD34+ CD38+
yang memiliki kapasitas diferensiasi menjadi sel T, sel B, sel NK dan
DC, namun tidak dapat menjadi sel mieloid. Sel progenitor dengan
fenotipe tanpa ekspresi CD10 merupakan prekursor dari sel mieloid.
Sehingga ekspresi CD10 dianggap sebagai molekul yang diperlukan bagi
diferensiasi sel T, sel B, sel NK dan DC.
DC limfoid tersebar di seluruh bagian tubuh, termasuk pada medulla
timik dan area sel T pada semua organ limfoid. Pada area sel T masih
terdapat jenis DC lain, seperti DC sentinel dan DC migratori yang
membawa Ags dari jaringan. DC limfoid pada area sel T memiliki kemampuan
untuk menginduksi apoptosis pada sel T melalui mekanisme fasL18 atau
CD30L dan meredam kemungkinan oto-aktivasi sel T dengan sekresi IL-10.
Oleh karena itu DC limfoid sering disebut sebagai regulator daripada
stimulator fungsi efektor sistem kekebalan.
Protein penghambat HIV dalam sel dendritik
Para peneliti dari Universitas California Los Angeles (UCLA)
menemukan dua protein dalam sel dendritik yang menghambat pengeluaran
virus (budding) dari sel tersebut, sehingga melindungi sel lain
agar tidak tertular. Penelitian ini diterbitkan dalam versi internet
sebelum diterbitkan dalam jurnal Federation of American Societies for
Experimental Biology.
Sel dendritik terlibat dalam pengintaian dan perlindungan kekebalan
pada awal terinfeksi HIV. Sel tersebut terutama terletak pada kulit,
jaringan mukosa (misalnya tenggorokan atau usus) dan kelenjar getah
bening. Apabila sel dendritik menghadapi HIV, mereka memakai protein
yang disebut DC-SIGN untuk menjebak virus dan membawanya ke sel CD4
untuk memicu tanggapan kekebalan.
Apabila HIV menginfeksi sel CD4, unsur genetik virus digandakan dan dibungkus, lama-kelamaan budding dari sel bergerak menulari sel lain. Walaupun sel dendritik dapat tertular HIV, budding tidak terjadi.
Shen Pang, PhD, lektor divisi biologi dan kedokteran gigi Fakultas
Kedokteran Gigi UCLA dan Qiuwei Wang, mahasiswa pascasarjana yang
bekerja dengan Pang, mengamati DC-SIGN secara lebih cermat untuk melihat
apakah protein tersebut mencegah sel dendritik membuat HIV baru.
Pang menemukan bahwa kehadiran DC-SIGN bersamaan dengan DC-SIGNR,
protein yang serupa, menghambat pengeluaran HIV dari sel dendritik
sebanyak 95 hingga 99,5 persen. Tim Pang berpendapat bahwa protein
tersebut mengganggu kemampuan HIV untuk menyelesaikan proses perakitan
pada selaput luar sel dendritik sehingga mencegah budding. Pang
mendorong para peneliti lain untuk menyelidiki bagaimana pengetahuan
ini dapat menolong upaya untuk menghasilkan vaksin HIV yang efektif.
References:
- Banchereau J, Steinman RM (March 1998). “Dendritic cells and the control of immunity”. Nature 392 (6673): 245–52.
- Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). “The instructive role of dendritic cells on T-cell responses”. Arthritis Res. 4 Suppl 3: S127–32
- Liu YJ (2005). “IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors”. Annu. Rev. Immunol. 23: 275–306
- Ohgimoto K, Ohgimoto S, Ihara T, Mizuta H, Ishido S, Ayata M, Ogura H, Hotta H (2007). “Difference in production of infectious wild-type measles and vaccine viruses in monocyte-derived dendritic cells”. Virus Res 123 (1): 1–8.
- Merad M, Ginhoux F, Collin M. Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells. Nat Rev Immunol. 2008;8:935–947
- Wollenberg A, Wen S, Bieber T. Phenotyping of epidermal dendritic cells: clinical applications of a flow cytometric micromethod. Cytometry. 1999;37:147–155
- Guttman-Yassky E, Lowes MA, Fuentes-Duculan J, Whynot J, Novitskaya I, Cardinale I, et al. Major differences in inflammatory dendritic cells and their products distinguish atopic dermatitis from psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1210–1217
- Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Hermine O, Tough DF, Kaveri SV. Modulation of dendritic cell maturation and function by B lymphocytes. J Immunol. 2005 Jul 1;175(1):15-20.
- Stary G, Bangert C, Stingl G, Kopp T. Dendritic cells in atopic dermatitis: expression of FcepsilonRI on two distinct inflammation-associated subsets. Int Arch Allergy Immunol. 2005;138:278–290
- Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998 Mar 19;392(6673):245-52.
- Larsen JM, Steen-Jensen DB, Laursen JM, Søndergaard JN, Musavian HS, Butt TM, Brix S. Divergent pro-inflammatory profile of human dendritic cells in response to commensal and pathogenic bacteria associated with the airway microbiota. PLoS One. 2012;7(2):e31976. Epub 2012 Feb 21.
- An intercellular adhesion molecule-3 (ICAM-3) -grabbing nonintegrin (DC-SIGN) efficiently blocks HIV viral budding 10.1096/fj.07-9443com
sumber:
0 comments: